Stany niedocukrzenia krwi u chorych przyjmujących pochodne biguanidu występują bardzo rzadko i to zwykle wówczas, gdy leki te są stosowane razem z insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika. Nawet w przypadkach przyjęcia bardzo dużej dawki w celu samobójczym nie zawsze stwierdzano zmniejszenie glikemii. Należy pamiętać o aktywacji fibrynolizy pod wpływem fenforminy i o potęgowaniu przez nią działania doustnych antykoagulantów. W początkowym okresie leczenia tym preparatem obserwowano przyspieszenie czynności serca i wzrost ciśnienia tętniczego krwi, jednak nie jest ustalone, czy leczenie pochodnymi biguanidu stanowi rzeczywisty czynnik zagrożenia nadciśnieniem. Spośród powikłań leczenia cukrzycy pochodnymi biguanidu największe znaczenie ma kwasica mleczanowa i wobec wysoce niekorzystnego rokowania w jej przebiegu wysunięto zastrzeżenie co do celowości dalszego stosowania tych związków. Dotyczy to głównie fenforminy i w niektórych krajach została ona wycofana, a na jej miejsce wprowadzono metforminę, która obecnie jest najczęściej stosowanym lekiem omawianej grupy. Jest sprawą otwartą, ozy ta decyzja jest uzasadniona. Kwasica mleczanowa jest z reguły następstwem niewłaściwego stosowania pochodnych biguanidu i to stwierdzenie odnosi się do wszystkich tych związków. W szczególności należy przestrzec przed stosowaniem metforminy w sytuacjach, w których przeciwwskazane jest podanie fenforminy. Jak wynika z zestawienia piśmiennictwa do 1982 r., spośród 42 przypadków kwasicy mleczanowej u chorych przyjmujących metforminę zgon wystąpił u 18, czyli u 43%. Z kolei fenformina jest pochodną biguanidu, działającą najsilniej i dającą najbardziej widoczne efekty terapeutyczne (zmniejszenie glikemii, stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy). Dlatego W Polsce jest ona nadal stosowana, z tym że zaleca się nieprzekraczanie dawki maksymalnej 100 mg/d.