Mimo bardzo licznych badań nie wyjaśniono dotąd w pełni, w jaki sposób pochodne sulfonylomocznika wywierają korzystny wpływ na zaburzoną w cukrzycy przemianę węglowodanów. Prawdopodobnie mechanizm działania tych leków w cukrzycy jest złożony i obok najlepiej dotąd poznanego ich wpływu pobudzającego wydzielanie insuliny przez komórki B wysp trzustkowych możliwe jest także działanie tych związków w obszarze pozatrzustkowym — w wątrobie i w tkankach pozawątrobowych. Wpływ pochodnych sulfonylomocznika na wydzielanie insuliny. Już w pierwszych pracach zmierzających do wyjaśnienia działania sulfonamidów i pochodnych sulfonylomocznika stwierdzono, że nie zmniejszają one glikemii u zwierząt pozbawionych trzustki, i na tych obserwacjach Loubatieres oparł swą hipotezę o B-cytotropowym działaniu tej grupy leków. Później ustalono, że pochodne sulfonylomocznika powodują głównie wydalanie (release) insuliny rozpuszczonej w cytozolu oraz zdeponowanej w ziarnistościach komórek B, co powoduje charakterystyczny szybki, ale krótkotrwały przyrost jej stężenia we krwi (płynie perfuzyjnym) wypływającej z trzustki, a także we krwi obwodowej u człowieka po obciążeniu tymi lekami. W przypadku wyspiaka wydzielającego insulinę (insulinoma) wyrzut insuliny może powodować wręcz wystąpienie groźnej hipoglikemii. Prawdopodobnie wzmożenie syntezy insuliny następuje w późniejszym okresie, po wydzieleniu ziarnistości i przyroście glikemii. W tym okresie komórki B przestają być wrażliwe na działanie pochodnych sulfonylomocznika. To zjawisko refrakcji nie występuje w razie utrzymywania się zwiększonego stężenia glukozy w środowisku otaczającym komórki B. Szczególną bowiem właściwością omawianych związków jest nasilenie przez nie pobudzania przez glukozę wydzielania insuliny, przy czym ta interakcja obu bodźców stymulujących sekrecję tego hormonu zwiększa się w miarę narastania glikemii. To zjawisko tłumaczy silniejszy wpływ hipoglikemizujący pochodnych sulfonylomocznika u ludzi chorych na cukrzycę aniżeli u osób zdrowych. Efekt ten występuje najwyraźniej w początkowym okresie leczenia cukrzycy, później stopniowo wygasa i w długoterminowej obserwacji chorych, u których stosuje się te leki, nie stwierdza się ani hiperinsulinemii na czczo, ani też nadmiernych przyrostów stężenia tego hormonu we krwi po obciążeniu glukozą. Te spostrzeżenia są przytaczane jako argument przemawiający za tym, że pobudzenie wydzielania insuliny przez pochodne sulfonylomocznika jest tylko jednym z mechanizmów ich działania przeciwcukrzycowego. Sam mechanizm molekularnego wpływu pochodnych sulfonylomocznika na komórki B wysp trzustkowych nie jest dotąd w pełni wyjaśniony. Wielce przekonywający jest pogląd, że leki te działają zewnątrzkomórkowo, wiążąc się z nieswoistymi miejscami receptorowymi błony komórek B, przy czym siła wiązania pochodnych „drugiej generacji” jest prawdopodobnie większa aniżeli siła wiązania pochodnych „pierwszej generacji”. Głównym rezultatem tej interakcji jest zapewne zwiększenie napływu jonów wapniowych do cytozolu komórek B, co zarazem tłumaczy zwiększenie przez pochodne sulfonyłomocznika wpływu glukozy na wydzielanie insuliny, związane także ze wzrostem stężenia wolnych jonów wapniowych w cytozolu.
Najnowsze komentarze