Glukagonopodobne peptydy jelitowe (enteroglukagon)

Z błony śluzowej żołądka i jelit wszystkich kręgowców uzyskano substancję o właściwościach immunologicznych i częściowo biologicznych zbliżonych do właściwości glukagonu wytwarzanego przez komórki A, którą nazwano enteroglukagonem. Obecnie wiadomo, że peptydy glukagonopodobne wytwarzane są także poza ścianą jelita i całą tę grupę peptydów określa się mianem aktywności glukagonopodobnej, dodając przymiotnik „jelitowa”, gdy chodzi o peptydy wyizolowane ze ściany przewodu pokarmowego (gul glucagon-like immunoreactivity, gut GLI). Ustalono, że są one wytwarzane przez komórki A błony śluzowej żołądka i komórki L dolnego odcinka jelita cienkiego i że przechodzą także do krwi, w której można je określić metodą radioimmunologiczną stosując odpowiednie przeciwciała. Istotne znaczenie ma przy tym fakt, że część C-końcowa cząsteczki glukagonu jest w GLI wydłużona i w związku z tym nie reaguje z przeciwciałami skierowanymi przeciw tej determinancie antygenowej. W obrębie GLI wyróżniono kilka frakcji o różnej masie cząsteczkowej (GLI12000, GLI8000, GLI4500) i uważa się, że stanowią one etapy przekształcania peptydu macierzystego w biologicznie czynny GLI4500. Na uwagę zasługuje peptyd wyizolowany po raz pierwszy z błony śluzowej jelita, liczący 69 aminokwasów, o masie cząsteczkowej 8128, zawierający w sobie cząsteczkę glukagonu i wydłużony od strony N-końcowej o 32 aminokwasy, a od strony C-końcowej o 8 aminokwasów, który nazwano glicentyną. Peptyd ten jest także obecny w komórkach A wysp trzustkowych, jednak jego dalsza przemiana jest w nich inna niż w ścianie jelita. W tej ostatniej zostaje odsłonięty tylko fragment N-końcowy (determinujący działanie biologiczne) glukagonu i w rezultacie powstaje peptyd, który od glukagonu trzustkowego różni się obecnością od strony C-końcowej łańcucha liczącego 8 aminokwasów (glukagon 37). Obecnie uważa się, że ten właśnie peptyd odpowiada biologicznie czynnemu enteroglukagonowi. Inną odrębnością przemiany preproglukagonu w ścianie jelita jest oddzielenie się w postaci odrębnych cząsteczek glukagonopodobnego peptydu 1 i 2 (GLP-1 i GLP-2). Podawane w piśmiennictwie wartości GLI w osoczu różnią się dość znacznie, co jest wynikiem tego, że stopień czystości peptydów używanych jako antygeny, a tym samym i swoistość uzyskiwanych przeciwciał były różne. Podług nowszych badań ich stężenie jest mniej więcej 10-krotnie mniejsze od stężenia glukagonu trzustkowego i u ludzi zdrowych wynosi na czczo około 15 równoważników na w 1 l. Dotąd przeprowadzono niewiele badań mających na celu określenie dynamiki zmian stężenia GLI w osoczu ludzi zdrowych i w niektórych chorobach. Stężenie GLI w osoczu zwiększa się po doustnym, ale nie po dożylnym (pozajelitowym) podaniu glukozy. Z kolei dożylny wlew L-arginimy powoduje ponad 3-krotny wzrost tego stężenia. Wyraźne zwiększenie zawartości GLI w osoczu zaobserwowano także w razie przyspieszenia pasażu jelitowego, co tłumaczy prawdopodobnie duże jego stężenie w zespole poresekcyjnym. Podwyższone wartości tych peptydów opisano ponadto po pankreatektomii, w reaktywnej hipoglikemii i w marskości wątroby. Zakres działania i znaczenie fizjologiczne glukagonopodabnych peptydów jelitowych (podobnie jak i innych GLIs) nie są dotychczas wyjaśnione. Co się tyczy wpływów metabolicznych, to jedynym pewnym efektem działania biologicznie czynnego enteroglukagonu (GLI4500) jest jego wiązanie się — aczkolwiek znacznie słabsze niż glukagonu trzustkowego — z receptorami glukagonowymi hepatocytów i wynikający z tej interakcji wpływ na glikogenolizę w wątrobie. Peptyd ten przejmuje prawdopodobnie po pankreatektomii czynność glukagonu trzustkowego, zabezpieczając dopływ glukozy do mózgu. Jest też możliwe, że wydzielany w nadmiarze może konkurować z glukagonem trzustkowym w interakcji z receptorami hepatocytów i powodować wystąpienie stanów niedocukrzenia krwi (np. w zespole poresekcyjnym). Prawdopodobnie w zakres fizjologicznej roli tej grupy peptydów wchodzi działanie inkretynowe i udział w funkcjonowaniu osi jelitowo-trzustkowej. Z nowszych badań wynika, że wpływ taki wywiera szczególnie wyraźnie GLP-1. Wydaje się jednak, że główne działanie glukagonopodobnych peptydów jelitowych dotyczy samego przewodu pokarmowego. Glukagon 37 20 razy silniej niż glukagon trzustkowy hamuje czynność wydzielniczą komórek okładzinowych gruczołów żołądkowych i należy stąd wnioskować, że jego zasadniczą funkcją jest hamowanie (regulacja) wydzielania kwasu solnego w żołądku (stąd właśnie nazwa: oksantomodulina). Nie można też wykluczyć, że pewne wpływy wywierają większe cząsteczki GLI, reagujące z innymi receptorami niż glukagon trzustkowy i glukagon 37. W szczególności sugeruje się, że mogą one regulować motorykę przewodu pokarmowego. Za takim oddziaływaniem przemawia pobudzenie wydzielania somatostatyny przez glicentynę oraz zwolnienie perystaltyki jelitowej w przypadku raka nerki wydzielającego substancję o właściwościach enteroglukagonu.