Ketogeneza

Końcowa przemiana kwasów tłuszczowych może w obrębie hepatocytów przebiegać nieco odmiennie, prowadząc do powstania acetooctanu. Mniejsze znaczenie w syntezie acetooctanu ma prosta deacylacja acetoacetylo-CoA. Acetooctan ulega łatwo redukcji do B-hydroksymaślanu przez dehydrogenazę |)-hy- droksymaślanową. Ta reakcja zachodzi w wątrobie oraz innych tkankach i B-hydroksymaślan stanowi przeważającą część związków ketonowych we krwi (nazwa o tyle nieścisła, że (B-hydroksymaślan nie jest ketonem). Acetooctan ulega ponadto stałej samoistnej dekarboksylacji do acetonu, który stwierdza się w moczu i powietrzu oddechowym w stanach nasilonej ketogenezy. Hepatocyty nie potrafią wykorzystać acetooctanu jako źródła energii, gdyż nie zawierają enzymu, który by go przeprowadził w postać aktywną, natomiast jest on ważnym substratem energetycznym w tkankach pozawątrobowych. Ulega w nich przekształceniu do acetoacetylo-CoA albo pod wpływem swoistej tiokinazy przy udziale ATP, albo też w reakcji z sukcynylo-CoA, w której swoista tioforaza (transferaza sukcylo-CoA: acetoacetylo-CoA) powoduje przeniesienie Co A z bursztynianu na acetooctan. Także (B-hydroksymaślan może być bezpośrednio aktywowany w tkankach przez tiokinazę w obecności ATP, a następnie utleniony przez dehydrogenazę (B-hydroksymaślanową do acetoacetylo-CoA. Z kolei acetoacetylo-CoA ulega rozpadowi na dwie cząsteczki acetylo-CoA, które ulegają utlenieniu w cyklu kwasów trójkarbokisylowych. Acetooctan zostaje szybko zużyty przez różne tkanki pozawątrobowe, w tym także przez mózg. Korzyści płynące z tego „paliwa” są wynikiem tego, że mała rozpuszczalność WKT jest czynnikiem ograniczającym ich wykorzystywanie. Acetooctan i powstały zeń w toku odwracalnej redukcji (B-hydroksymaślan należy więc traktować jako dodatkową formę transportu energii zawartej w kwasach tłuszczowych. W mięśniach około V3 energii z kwasów tłuszczowych o długim łańcuchu zostaje dostarczona za pośrednictwem związków ketonowych. U człowieka prawidłowe stężenie związków ketonowych we krwi wynosi na czczo 100—300 gmol/1 (1—3 mg/%), jednak już w warunkach fizjologicznych, np. w razie ograniczenia spożycia węglowodanów lub w głodzie, ich stężenie może zwiększyć się 10—20-krotnie. Do pewnego stopnia związki te same regulują swoje powstawanie, wpływając na zasadzie sprzężenia zwrotnego na uwalniane/WKT i ich dopływ do wątroby. Mechanizm tego zjawiska nie jest w pełni wyjaśniony, wydaje się jednak, że istotne znaczenie może tu mieć wpływ związków, ketonowych zwiększający wydzielanie insuliny. W stanach nadmiernej lipolizy i zużytkowania kwasów tłuszczowych, co występuje w przypadkach ograniczenia zużytkowania glukozy (np. w cukrzycy), a także w razie zmniejszenia w wątrobie przemian w cyklu kwasów trójkarboksylowych, narząd ten wytwarza acetooctan w ilości przekraczającej możliwość jego utlenienia w tkankach pozawątrobowych. Stan nadmiernego gromadzenia się acetooctanu i flhydroksymaślanu we krwi, zwany ketozą (ketosis), może być przyczyną kwasicy metabolicznej. Acetylo-CoA jest także ważnym prekursorem syntezy cholesterolu. Powstający w wyniku jego podwójnej kondensacji z acetylo-CoA HMG-CoA łatwo ulega redukcji przez swoistą reduktazę przy udziale NADPH do mewalonianu, stanowiącego ważny produkt pośredni w biosyntezie cholesterolu. W komórkach wątrobowych istnieją dwie pule HMG-CoA, jedna wewnątrz mitochondriów — i ta jest związana z ketogenezą — oraz druga w przestrzeni pozamitochondrialnej, która bierze udział w biosyntezie cholesterolu. Poza wątrobą cholesterol jest także wytwarzany w korze nadnerczy, jądrach, skórze, ścianie naczyń, jelitach. Mimo że przeważająca ilość cholesterolu w organizmie jest pochodzenia endogennego, wpływ jego zawartości w pożywieniu na stężenie we krwi jest widoczny i ograniczając jego spożycie można uzyskać wyraźne zmniejszenie cholesterolemii.