Mechanizm przeciwcukrzycowego działania pochodnych biguanidu

Podobnie jak nie wyjaśniono ostatecznie przeciwcukrzycowego działania pochodnych sulfonylomocznika, nie jest też dotychczas w pełni poznany mechanizm takiego wpływu pochodnych biguanidu. Te ostatnie powodują w zasadzie zmniejszenie stężenia glukozy we krwi tylko u chorych na cukrzycę, jednak wykazano, że oddziałują one także na metabolizm człowieka zdrowego. Spośród licznych badań z tego zakresu na uwagę zasługuje omówienie 2 zjawisk, które stanowią z kolei podstawę dla kilku hipotez. Pierwszym zjawiskiem jest zmniejszenie syntezy ATP wskutek hamowania oksydacyjnej fosforylacji. Wykazano, że pochodne biguanidu gromadzą się w błonie mitochondrialnej i powodując zmianę jej potencjału elektrycznego zwalniają transport elektronów w łańcuchu oddechowym. Natężenie (ilościowe) tego efektu jest determinowane budową rodnika przy azocie Nt i fenformina działa silniej niż buformina czy metformina. Niedobór ATP i zwiększenie stężenia wewnątrzkomórkowego ADP i AMP przez aktywację fosfofruktokinazy nasilają glikolizę beztlenową, z czym wiąże się zwiększenie przenikania glukozy z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do komórek, zmniejszenie zapasu glikogenu i zwiększenie wytwarzania mleczanu. To zjawisko występuje przy stężeniach fenforminy od 2-10-5 do 2* 10-4 mol/1 (5—20 gg/1); są to stężenia 20—50-krotnie większe od stwierdzanych we krwi chorych na cukrzycę, jednak w niektórych narządach (przewód pokarmowy, wątroba) stężenia takie występują po podaniu leczniczych dawek tej pochodnej biguanidu. Drugim ważnym zjawiskiem jest zmniejszenie wydzielania insuliny przez pochodne biguanidu w warunkach hiperglikemii lub hiperaminoacydemii. W badaniach doświadczalnych, podając zwierzętom duże dawki fenforminy lub metforminy, uzyskano co prawda krótkotrwałe przyrosty wydzielania insuliny, jednak nie wydaje się, aby odgrywały one istotną rolę w wywoływaniu utrzymującej się później długo hipoglikemii. U ludzi natomiast stwierdza się znacznie mniejszy przyrost insulinemii (IRI) po doustnym podaniu glukozy lub po dodwunastniczym wlewie aminokwasów, jeżeli tym osobom podano uprzednio leki z grupy biguanidu. Zjawisko to występuje sźczególnie wyraźnie u otyłych chorych na cukrzycę, u których stężenie insuliny na czczo i po obciążeniu różnymi bodźcami jest wyraźnie zwiększone.