Obwodowe działanie pochodnych sulfonylomocznika

Już w dawniejszych badaniach stwierdzono, że pochodne sulfonylomocznika nasilają hipoglikemizujący wpływ małych dawek insuliny u zwierząt pozbawionych trzewi, Doświadczenia te przemawiały za tym, że zmniejszają one glikemię również przez zwiększenie obwodowego (pozawątrobowego) zużytkowania glukozy w obecności niewielkiej ilości tego hormonu. Dawniej sądzono, że efekt ten jest następstwem uwalniania insuliny przez pochodne sulfonylomocznika z jej połączeń z białkami. W ostatnich latach wykazano jednak, że omawiane związki powodują zwiększenie wiązania insuliny przez receptory błonowe monocytów i adypocytów, i uważa się, że ten właśnie mechanizm tłumaczy ich obwodowe działanie. Co więcej, jest możliwe, że wpływ pochodnych sulfony – lomocznika na liczbę i powinowactwo błonowych receptorów insulinowych ma istotne znaczenie w długotrwałym leczeniu cukrzycy tymi lekami. O ile bowiem w początkowym okresie doustnej terapii cukrzycy powodują one wyraźne przyrosty insulinemii (zwłaszcza po związanych z przyjmowaniem posiłków zwyżkach glikemii), które wystarczająco tłumaczą przeciwcukrzycowe działa-nie tych związków, to w późniejszym okresie (po upływie kilkunastu miesięcy) te przyrosty insulinemii stopniowo wygasają, natomiast zwiększa się wiązanie insuliny przez receptory błonowe komórek wrażliwych na jej działanie, Przeciw większemu praktycznemu znaczeniu tego zjawiska przemawiają jednak obserwacje kliniczne, które wskazują, że w leczeniu cukrzycy kojarzenie insuliny z pochodnymi sulfonylomocznika nie zmniejsza na ogół zapotrzebowania na nią (lub też tylko na krótki czas). W ubiegłych latach wielokrotnie zadawano pytanie, czy pobudzanie komórek B do zwiększonego wydzielania insuliny nie prowadzi z czasem do ich uszkodzenia, czyli czy działanie B-cytotropowe pochodnych sulfonylomocznika nie przekształca się w działanie B-cytotoksyczne. W odniesieniu do leków, które są powszechnie stosowane, nie stwierdzono tego zjawiska ani w badaniach doświadczalnych, ani w obserwacjach klinicznych. Przeciwnie, po długotrwałym stosowaniu tych związków stwierdzono zwiększenie masy wysp trzustkowych, powiększenie komórek B i ich jąder, jak również wyraźne nowotworzenie się wysp. Wykazano także, że podanie pochodnych sulfonylomocznika opóźnia wystąpienie cukrzycy u psów po częściowej pankreatektomii. Te obserwacje zachęciły niektórych autorów do stosowania pochodnych sulfonylomocznika w profilaktyce cukrzycy. Dyskutowany jest też swoisty wpływ omawianych leków w zapobieganiu późnym powikłaniom naczyniowym cukrzycy. Doniesiono, że pochodne sulfonylomocznika, zwłaszcza drugiej generacji (glibenklamid, głiklazyd) zmniejszają stymulowaną (ADP, adrenalina, kolagen) agregację płytek, przy czym efekt ten wywołują niezależnie od wpływu na stężenie glukozy we krwi. Z drugiej jednak strony w innych badaniach — przekrojowych — nie stwierdzono, aby u chorych przyjmujących te związki czynność płytek ulegała widocznej zmianie. Stąd też kwestia, czy i jak dalece leczenie pochodnymi sulfonylomocznika zmniejsza ryzyko tworzenia się zakrzepów w cukrzycy, wymaga dalszych badań.