Patogeneza śpiączki ketonowej

W omawianym zespole ujawniają się wszystkie następstwa ostrego niedoboru insuliny, który jest pogłębiony (i modyfikowany) przez zwiększenie wydzielania hormonów działających wobec niej antagonistycznie, przede wszystkim glukagonu, w mniejszym stopniu katecholamin i kortyzolu, u części chorych także hormonu wzrostu. Wystąpienie znacznej hiperglikemii jest wywołane z jednej strony zahamowaniem transportu glukozy do wnętrza komórek w tkance mięśniowej, tłuszczowej i łącznej oraz ograniczeniem wewnątrzkomórkowego zużytkowania glukozy w tych tkankach, z drugiej — wybitnym nasileniem glukoneogenezy w wątrobie i zwiększeniem oddawania tego cukru do krwi. Wzrost glikemii pociąga za sobą zwiększenie wydalania cukru z moczem, z czym wiąże się wzmożenie diurezy osmotycznej. Ta z kolei powoduje dużą utratę wody i elektrolitów, przede wszystkim sodu, chloru i potasu, nieco mniejszą fosforanów, wapnia i magnezu. Jedynie w stanach charakteryzujących się podwyższeniem progu nerkowego dla glukozy (ludzie starzy, chorzy z nefropatią cukrzycową) obserwuje się stosunkowo umiarkowany cukromocz mimo znacznego zwiększenia stężenia glukozy we krwi. Równocześnie występują zaburzenia przemiany białek. Dochodzi do zmniejszenia transportu aminokwasów do wnętrza komórek oraz do hamowania syntezy białek, zaś z powodu znacznego nasilenia resyntezy glukozy następuje zwiększenie ich rozpadu i przetwarzania w wątrobie aminokwasów cukrotwór- czych na glukozę. Temu towarzyszy zmniejszenie stężenia (alaniny) w osoczu, natomiast uwolnione w toku katabolizmu białek rozgałęzione aminokwasy keto- i cukrotwórcze (leucyna, izoleucyna, walina) gromadzą się w dużych stężeniach w osoczu i stopniowo ulegają przemianie do acetooctanu [24]. Przejawem zaburzeń przemiany białek w kwasicy ketonowej jest zwiększone wydalanie azotu pozabiałkowego z moczem (głównie anionu amonowego), ujemny bilans azotowy i chudnięcie. W zakresie przemiany tłuszczów następuje zahamowanie syntezy kwasów tłuszczowych wskutek niedoboru wodoru uzyskiwanego głównie w toku przemiany glukozy w cyklu pentozowym, jak również z powodu zmniejszenia aktywności karboksylazy acetylo-CoA i syntazy kwasów tłuszczowych. Ulega także ograniczeniu synteza triglicerydów wskutek zmniejszonej podaży glicerolo-3-fosforanu wytwarzanego przez utlenienie fosfodihydroksyacetonu — metabolitu glikolizy. W następstwie zahamowania syntezy i resyntezy triglicerydów oraz wskutek zwiększenia lipolizy duże ilości kwasów tłuszczowych trafiają z adypocytów do wątroby, w której znaczna ich część zostaje przekształcona do acetooctanu, oddawanego następnie przez wątrobę do krwi. W tym procesie szczególną rolę odgrywa aktywacja acylotransferazy karnitynopalmitylowej: enzym ten zwiększa transport kwasów tłuszczowych do mitochondriów komórek wątrobowych, w których następuje przyspieszony ich katabolizm do acetylo-CoA, a ten poprzez etap HMG-CoA ulega przemianie do acetooctanu. Ponieważ wytwarzanie acetooctanu przez wątrobę osiąga znaczne rozmiary, a jego zużytkowanie w tkankach, głównie w mięśniach, jest zmniejszone, zarówno wskutek niedoboru ATP, jak i słabszej aktywności syntazy cytrynianowej i zwolnienia obrotów w cyklu kwasów trójkarboksylowych, dochodzi do gromadzenia się we krwi dużych ilości zarówno tego składnika, jak i powstałego w wyniku jego redukcji (3-hydroksymaślanu. We krwi oba te metabolity występują obok siebie, a stosunek acetooctan: (5-hydroksymaślan jest determinowany przez stosunek NAD : NADH (na ogół wynosi 1 :2). Aniony obu tych związków, będąc silnymi kwasami organicznymi, w dużych stężeniach powodują wystąpienie kwasicy ketonowej. Zwiększeniu stężenia związków ketonowych we krwi towarzyszy ich wydalanie z moczem, w którym znaczna część acetooctanu ulega samoistnej dekarboksylacji do acetonu. Część acetonu wydalana jest także z powietrzem wydechowym. Ponieważ próg nerkowy dla związków ketonowych jest stosunkowo niski, przyrost ketonemii występujący w śpiączce ketonowej powoduje bardzo dużą ich utratę, co oznacza także utratę substratu energetycznego i kationów, przede wszystkim jonu sodowego. Straty elektrolitów tą drogą są szczególnie duże w początkowym okresie, zanim włączy się kompensacyjny mechanizm amoniogenezy nerkowej, która wymaga indukcji enzymatycznej i osiąga pełne nasilenie dopiero po upływie 48—72 h. Zwiększone wydalanie związków ketonowych z moczem hamuje ponadto cewkowe usuwanie kwasu moczowego, przyczyniając się w ten sposób — obok wzmożonego rozpadu białka — do wzrostu zawartości tego składnika we krwi. Mimo nasilenia ketogenezy stężenie związków ketonowych w moczu może być niewielkie, lub też wręcz można nie stwierdzać ketonurii w niewydolności nerek, wówczas jednak na obraz śpiączki ketonowej nakładają się zaburzenia metaboliczne i elektrolitowe, będące wynikiem upośledzonej czynności nerek. Zwiększenie stężenia związków ketonowych we krwi powoduje (w nie wyjaśniony dotąd sposób) charakterystyczny zespół objawów brzusznych, spośród których wymioty, rzadziej biegunka, pogłębiają utratę wody i elektrolitów (głównie jonu potasowego). Wzmożone wytwarzanie związków ketonowych (kwaśnych anionów) łączy się z pobieraniem jonów sodowych, uzyskiwanych głównie z wodorowęglanu sodowego, zaś uwalniany wówczas CO2 zostaje wydalony w toku nasilonej wentylacji (kwasiczy oddech Kussmaula). W ten sposób zostaje w osoczu utrzymany prawidłowy stosunek HHC03 : NaHCÓ3 = 1 : 20, równocześnie zmniejsza się zasób zasad osocza. Jeżeli wszystkie wyżej wymienione mechanizmy zostają wyczerpane (lub zawodzą z innych względów), dochodzi do zmniejszenia pH środowiska zewnątrz- i wewnątrzkomórkowego i do rozwoju kwasicy metabolicznej nie wyrównanej. Zmniejszenie pH płynu zewnątrzkomórkowego powoduje zmniejszenie powinowactwa receptorów insulinowych i wystąpienie przemijającej insulinooporności. Poza tym do wzrostu oporności na insulinę w śpiączce ketonowej przyczyniają się: wzmożone utlenianie kwasów tłuszczowych, zwiększone wydzielanie hormonów antagonistycznych wobec insuliny, a być może także pojawienie się we krwi jej swoistego inhibitora. Z chwilą zwiększenia pH krwi i poprawy stanu metabolicznego insulinooporność szybko ustępuje. Znaczna utrata wody (diureza osmotyczna) i kationów, głównie sodowego (ketonuria), powoduje hipowolemię i może doprowadzić do zapaści, czemu sprzyja zmniejszenie wskutek kwasicy kurczliwości arterioli i włośniczek.