Preparaty insuliny o „pośrednio" długim okresie działania

Należą tu te insuliny, których okres aktywności mieści się pomiędzy 12 a 24 h. Wysiłki producentów zmierzają przy tym do uzyskania preparatów, których działanie obejmowałoby mniej więcej równomiernie całą dobę. W praktyce klinicznej tego typu efekt uzyskuje się przez zmieszanie insuliny krótko i długo działającej, np. insuliny maxirapid i semilente z insuliną ultralente lub insuliny krystalicznej z insuliną cynkowo-protaminową. Gotową mieszaniną insuliny semilente (3 części) i insuliny ultralente (7 części) jest insulina lente. Insuliny: semilente, ultralente i lente stanowią grupę tzw. insulin cynkowych, stosowanych powszechnie w leczeniu cukrzycy insulinozależnej w ciągu ostatnich 30 lat. W uzyskaniu przedłużonego działania tych preparatów wykorzystano dużą zawartość cynku i obojętny odczyn środowiska, co znacznie zmniejsza rozpuszczalność kompleksów cynkowo-insulinowych bez potrzeby dodawania substancji białkowej, a także gatunkowe różnice krystalizacji insuliny wieprzowej i wołowej. Istotne znaczenie miała także zmiana buforu fosforanowego na octanowy; aniony fosforanowe mają większe powinowactwo do cynku niż insuliny i łącząc się z nimi w fosforan cynkowy utrudniają powstanie kompleksu cynkowo-białkowego. Do insulin o „pośrednim” okresie działania należy jeszcze kilka preparatów wytwarzanych przez producentów zagranicznych, którzy przedłużenie tego okresu (do 24 h) uzyskiwali w różny sposób. Powszechnie w niektórych krajach stosowana jest insulina NPH (neutral protamin Hagedorn), która zawiera mniejszą ilość cynku i protaminy niż pierwotna insulina cynkowo-protaminowa (0,02 mg cynku i 0,5 mg protaminy w 100 j.m.). Wyraźne działanie hipoglikemizujące tego preparatu występuje po 2 h, działanie maksymalne po 4 h, i utrzymuje się dość równomiernie w zależności od dawki przez 7—10 h, zaś całkowity okres działania pojedynczej dawki wynosi 18—24 h. Mieszanina 70% insuliny NPH i 30% insuliny krótko działającej (Velosulin) jest wytwarzana przez firmę Nordisk pod nazwą Mixtard Insulin. Pod względem właściwości farmakokinetycznych jest ona zbliżona do insuliny lente. Inną grupę stanowią preparaty insuliny, w których wydłużenie okresu działania uzyskano przez dodanie innego białka zasadowego — globiny. Insulina cynkowo-globulinowa (globin zink insulin, GZI) zawiera 4 mg globiny bydlęcej i 0,3 mg cynku w 100 j.m. insuliny bezpostaciowej zwykłej, natomiast tzw. Ilumanglobin Insulin firmy Hoechst (HG-Insulin Hoechst) zawiera w 100 j.m. insuliny krystalicznej 2 mg globuliny ludzkiej. Oba preparaty nie są zbuforo- wane i mają pH = 3,5. Przedłużenie działania insuliny uzyskano także przez dodatek surfenu (chlorowodorku bis(aminochinaldyno-6)-N,N-mocznika). Powszechnie w krajach niemieckojęzycznych stosowana Depot-Insulin Hoechst zawiera w 100 j.m. 0,4 mg surfenu i niewielką ilość cynku (0,015 mg). Początek działania tego preparatu następuje w 1 h po wstrzyknięciu, działanie maksymalne przypada między 2 a 6 h, zaś wygasanie działania po 10 h po wstrzyknięciu. Otrzymano także insulinę o „pośrednim” okresie działania, która nie zawiera żadnych dodatków, a której przedłużoną aktywność uzyskano wykorzystując gatunkowe różnice krystalizacji insuliny wieprzowej i wołowej. Jest to insulina Rapitard Novo, która zawiera 25% rozpuszczonej insuliny wieprzowej i 75% zawiesiny kryształów insuliny bydlęcej w obojętnym roztworze. Preparaty insulin mieszanych o „pośrednim” okresie działania są najczęściej dwugatunkowe (wieprzowa i wołowa), jednak obecnie wiele firm farmaceutycznych wytwarza insuliny jednogatunkowe (monospecies, MS), co ogranicza u wstrzykujących je chorych powstawanie wieloważnych przeciwciał insulinowych, zaś w przypadkach alergii insulinowej lub insulinooporności stwarza możliwości leczenia.