Patogeneza śpiączki mleczanowej

Podstawowym zaburzeniem w omawianym zespole jest nadmierne gromadzenie się we krwi (płynie ustrojowym) kwasu mlekowego oraz mleczanu i wystąpienie kwasicy metabolicznej. Może to być następstwem zarówno zwiększonego wytwarzania kwasu mlekowego, jak i ograniczenia jego zużycia; najczęściej zaś oba te procesy występują równolegle. Mleczan jest ubocznym produktem przemiany glukozy i pozostaje w kontrolowanej przez dehydrogenazę mleczanową równowadze z pirogronianem, przy czym stosunek molarny mleczanu do pirogronianu we krwi wynosi 10 : 1. Kluczowe znaczenie w kształtowaniu się ilorazu NADH:NAD, określającego stan oksydoredukcyjny komórki, ma nasilenie procesów utleniania w mitochondriach. W razie jego zahamowania zwiększa się stężenie NADH w cytosolu, a równocześnie zmniejsza się stężenie AMP, co z kolei nasila aktywność fosfofruktokinazy i podaż pirogronianu. Rezultatem tych zaburzeń jest wzmożone wytwarzanie kwasu mlekowego i mleczanu. Występuje to w hipoksji, a poza tym inne czynniki mogą również wpływać na zewnątrzmitochondrialne przemiany i dawać te same skutki (np. przeciwcukrzycowe pochodne biguanidu). Zmiany stężeń wyżej wymienionych składników determinujących wytwarzanie kwasu mlekowego mogą mieć także przyczyny pozamitochondrialne (np. przemiana dożylnie podanej fruktozy), mogą wreszcie zależeć od przemian zachodzących i w cytosolu, i w mitochondriach (np. przemiana alkoholu). Wzrost stężenia kwasu mlekowego i mleczanu we krwi (płynie ustrojowym) może być również wynikiem gorszego zużytkowania tego metabolitu. Jeżeli przyjąć, że dobowe wytwarzanie kwasu mlekowego u dorosłego mężczyzny o masie ciała 70 kg wynosi 1,7 mol, to w razie całkowitego (teoretycznie) zahamowania zużytkowania mleczanu w ciągu 6—-7 h nastąpi zmniejszenie ogólnej puli wodorowęglanów w płynie ustrojowym do połowy. Ponieważ wątroba jest narządem zużytkowującym największą ilość mleczanu, w razie ograniczenia jej wydolności czynnościowej wystąpi hiperlaktacydemia. Opisane mechanizmy są odpowiedzialne za szczególną skłonność chorych na cukrzycę do zwiększonego gromadzenia się mleczanu we krwi. Niedobór insuliny, powodując zahamowanie przemiany tlenowej pirogronianu do acetylo-CoA (zmniejszenie aktywności układu dehydrogenazy pirogronianu), nasila wytwarzanie kwasu mlekowego. Temu samemu procesowi sprzyja hipoksja tkanek, która w cukrzycy niedostatecznie kontrolowanej może wystąpić wskutek zwiększenia stężenia hemoglobiny glikozylowanej (HbAlc) i niedoboru 2,3-difosfoglicerynianu (2,3-DPG), a w cukrzycy długotrwałej — z powodu zmniejszenia przepływu krwi w tkankach i narządach, uwarunkowanego pojawieniem się zmian w małych i dużych naczyniach. Hiperlaktacydemia u chorych na cukrzycę może także być wynikiem stosowania zbyt dużej dawki insuliny i hamowania glukoneogenezy w wątrobie; zaobserwowano, że wstrzyknięcie tego hormonu przed próbą wysiłkową powoduje większy przyrost stężenia mleczanu we krwi niż sam wysiłek. Zwiększenie stężenia mleczanu we krwi podczas stosowania pochodnych biguanidu wiąże się z farmakologicznym działaniem tej grupy leków i jest wynikiem zarówno zwiększonego wytwarzania kwasu mlekowego wskutek hamowania oksydacyjnej fosforylacji w mitochondriach i nasilonej w związku z tym glikolizy, jak i zmniejszonego jego zużytkowania w wątrobie i w tkankach pozawątiobowych. Kwas mlekowy jest silnym kwasem organicznym (pKa 3,8) i przy pH płynów ustrojowych jest całkowicie zdysocjowany. Każda cząsteczka kwasu mlekowego dostarcza 1 jon H+, który jest wymieniany na jon Na+ wodorowęglanu o wiązany przez pozostałe układy buforowe. Mleczan jest wydalany w bardzo małych ilościach z moczem (7—10 mmol/d), co jest wynikiem dużej wartości maksymalnego transportu cewkowego tego metabolitu (TmL); zwrotne wchłanianie anionu mleczanowego odbywa się kosztem reabsorpcji kwaśnych anionów związków ketonowych oraz jonu. chlorowego, w związku z czym kwasicy mleczanowej często towarzyszy ketonuria i hipochloremia.