Przyczyny nasilonej aterogenezy i stwardnienia tętniczek w cukrzycy nie są w pełni wyjaśnione. Z dotychczasowych badań wynika, że mogą być różne. Dowodzą tego m.in. badania epidemiologiczne, w których stwierdzono duże geograficzne zróżnicowanie występowania choroby dużych naczyń wśród chorych na cukrzycę i znamienną korelację częstości występowania zmian w tętnicach u chorych na cukrzycę z ogólną zapadalnością i częstością występowania choroby dużych naczyń w społeczeństwach, w których chorzy na cukrzycę żyją. Dla rozwoju tych zmian mają zapewne znaczenie występujące w cukrzycy zaburzenia metabolizmu, będące skutkiem niedoboru insuliny. Szczególną rolę odgrywa tu pobudzenie lipolizy i zwiększenie podaży kwasów tłuszczowych, co z kolei powoduje zwiększenie wytwarzania w wątrobie lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL). Te zaś pod wpływem lipazy lipoproteinowej (LPL) i acy- lotransferazy lecytynocholesterolowej (LCAT) ulegają częściowemu rozkładowi i przekształceniu do lipoprotein o małej gęstości (LDL). Z nowszych badań wynika, że poza zwiększeniem stężenia tych lipoprotein we krwi w cukrzycy (niedostatecznie wyrównanej) istotne znaczenie ma zmiana ich składu. Prawdopodobnie obecność nadtlenków lipidów w VLDL jest przyczyną ich większej cytotoksyczności w stosunku do komórek śródbłonka naczyniowego. Z kolei zmiana składu LDL (zwiększenie zawartości triglicerydów, zmniejszenie zawartości cholesterolu, glikozylacja apolipoprotein) sprawia, że nie reagują one z prawidłowymi receptorami LDL błon komórkowych, lecz są wyłapywane przez „zmiatające” receptory makrofagów (monocytów) obecnych w błonie wewnętrznej. Wytwarzana przez te makrofagi substancja chemotaktyczna powoduje migrację do błony wewnętrznej komórek mięśni gładkich i ich proliferację, powodując pogrubienie i usztywnienie błony. Z drugiej strony jest możliwe, że nadmiar insuliny we krwi i tkankach, występujący z reguły w cukrzycy typu 2 skojarzonej z otyłością, a w cukrzycy typu 1 będący następstwem wstrzykiwania tego hormonu w sposób i w dawkach niefizjologicznych, może pobudzać proliferację komórek mięśni gładkich w błonie wewnętrznej i przyczyniać się do gromadzenia się w komórkach śródbłonka estrów cholesterolu, Spośród innych czynników związanych bezpośrednio z cukrzycą, które mogą wpływać na obraz i nasilenie miażdżycy, w rachubę wchodzą: zaburzenia krzepnięcia krwi, zmiany w vasa vasorum upośledzające ukrwienie ścian tętnic oraz zaburzenia ich unerwienia (neuropathia diabetica). Poza powyższymi istnieją także przyczyny rozwoju makroangiopatii cukrzycowej nie związane bezpośrednio z charakterystycznymi dla tej choroby nieprawidłowościami metabolicznymi i morfologicznymi. Istotne znaczenie ma powszechne występowanie otyłości w cukrzycy typu 2 oraz częste kojarzenie się tej postaci choroby z nadciśnieniem i pierwotnymi hiperlipoproteinemiami, a także czynniki środowiskowe, jak tryb życia, sposób odżywiania się, palenie tytoniu i inne. Udział czynnika genetycznego w rozwoju makroangiopatii cukrzycowej może co najwyżej być wynikiem dziedzicznej predyspozycji do równoczesnego z cukrzycą występowania chorób, które per se sprzyjają rozwojowi miażdżycy.