Najczęściej występuje i ma największe znaczenie interakcja pochodnych sulfonylomocznika z lekami, które nasilają i przedłużają ich działanie hipoglikemizujące. Mechanizm tej interakcji jest różny i obejmuje przedłużenie okresu półtrwania pochodnych sulfonylomocznika przez zahamowanie ich przemiany i wydalania, współzawodnictwo w łączeniu się z białkami surowicy bądź też sumowanie odrębnych efektów metabolicznych prowadzących do hipoglikemii (hamowanie glukoneogenezy, zwiększenie utleniania glukozy, pobudzenie wydzielania insuliny). Wiele powszechnie stosowanych leków z grupy analgetyków, salicylanów, antykoagulantów, blokujących receptory adrenergiczne (i, inhibitorów MAO, a także niektóre antybiotyki zwiększają hipoglikemizujące działanie pochodnych sulfonylomocznika. Bezpośrednie niebezpieczeństwo jest mniejsze w przypadku równoczesnego stosowania preparatów, które powodują hiperglikemię. Należy wszakże mieć na uwadze, że w razie stosowania leków z grupy kortyzonu lub tiazydów mogą wystąpić trudności w kontroli cukrzycy.