Przeciwwskazania do stosowania pochodnych biguanidu w cukrzycy można podzielić na 2 grupy, z tym że determinujące je mechanizmy niekiedy się zazębiają. Pierwszą grupę stanowią przeciwwskazania z racji nieprzydatności tych leków w wyrównaniu metabolicznym cukrzycy, co wynika z kolei z przebiegu choroby. Nie ma potrzeby podawania ich chorym, u których cukrzyca jest dobrze kontrolowana samą dietą, stosowaniem pochodnych sulfonylomocznika czy insuliną (w średnich dawkach). Z drugiej strony pochodnych biguanidu nie wolno stosować w stanach znacznego niewyrównania cukrzycy, zwłaszcza w razie współistniejącej kwasicy ketonowej. Są one bezwzględnie przeciwwskazane we wszystkich stanach śpiączkowych u chorych na cukrzycę. Chociaż pochodne biguanidu mogą być pomocne w przełamaniu insulinooporności, nie należy ich podawać w insulinooporności krótkotrwałej, jaka występuje w kwasicy ketonowej i w zakażeniach. Poza tym są one przeciwwskazane, podobnie jak i pochodne sulfonylomocznika, w nefropatii cukrzycowej. Leki te można natomiast stosować w chorobie dużych naczyń w cukrzycy (poza takimi stanami jak zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu), a wpływ, jaki wywierają na przemianę tłuszczów i na aktywację fibrynolizy, przemawia za ich przydatnością w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych w przebiegu cukrzycy. Drugą grupą przeciwwskazań do leczenia cukrzycy pochodnymi biguanidu stanowią stany i choroby jej towarzyszące, które zwiększają zagrożenie wystąpieniem kwasicy mleczanowej. Należą tu choroby sprzyjające kumulacji leku w organizmie (choroby nerek), gorszemu zużytkowaniu mleczanu (choroby wątroby) lub zwiększonemu jego wytwarzaniu, co obserwuje się w hipoksji w przebiegu niewydolności krążenia i oddechowej, w zakażeniach, w białaczce, w hipowitaminozie B, w alkoholizmie (po spożyciu alkoholu).