Leczenie cukrzycy pochodnymi biguanidu

Pochodne biguanidu stanowią drugą grupę skutecznie działających doustnych leków przeciwcukrzycowych. Od pochodnych sulfonylomocznika różnią się strukturą chemiczną, mechanizmem działania oraz zakresem wskazań. Wywierają umiarkowany wpływ hipoglikemizujący niezależnie od czynności wydzielniczej komórek B wysp trzustkowych i w związku z tym można je stosować w każdym typie cukrzycy; bardzo często podaje się je łącznie z pochodnymi sulfonylomocznika lub z insuliną. Warto przypomnieć, że hipoglikemizujące działanie guanidyny opisano jeszcze przed odkryciem insuliny, później zaś pochodne tego związku dwukrotnie były wprowadzane do terapii cukrzycy. Pierwsza, podjęta w latach dwudziestych próba zastosowania w leczeniu tej choroby diguanidyn zakończyła się niepowodzeniem ze względu na niebezpieczne objawy toksyczne ze strony różnych narządów, jakie występowały u chorych przyjmujących te związki. W drugiej połowie lat pięćdziesiątych wprowadzono do doustnego leczenia cukrzycy inne pochodne guanidyny: biguanidy, i te związki są stosowane do chwili obecnej, aczkolwiek w ostatnich latach znacznie ograniczono ich podawanie — tym razem z powodu powikłań metabolicznych. Jeżeli jednak ściśle przestrzega się wskazań i przeciwwskazań do ich stosowania, co jest zasadą ogólnie obowiązującą w terapii, leki te są bardzo pomocne w uzyskaniu wyrównania cukrzycy, zwłaszcza u tych chorych, u których szczególny przebieg cukrzycy nastręcza trudności w leczeniu pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną. W Polsce do niedawna jedynym dostępnym lekiem z grupy biguanidu była fenformina, obecnie wprowadzono także metforminę. Leki te przyjmuje około 20—25% chorych na cukrzycę. Najsilniej hipoglikemizująco działają te związki, które mają podstawione rodnikami jeden lub dwa protony przy azocie N2. Wśród pochodnych z pojedynczym rodnikiem szerokie zastosowanie w leczeniu cukrzycy znalazł, zwłaszcza w początkowym okresie, fenyloetylobiguanid (fenformina) oraz butylobiguanid (buformina) — ten ostatni głównie w krajach niemieckojęzycznych. Przez podstawienie obu protonów przy azocie N2 uzyskano pochodne, z których tylko dimetylobiguanid (metformina) działa silnie hipoglikemizująco. W sumie spośród około 300 pochodnych biguanidu, jakie otrzymano i zbadano pod kątem działania hipoglikemizującego, w leczeniu cukrzycy znalazły zastosowanie tylko 3 wyżej wymienione związki: fenformina, buformina i metformina. U człowieka stężenie glukozy we krwi najmocniej zmniejsza fenformina, kolejne miejsce pod względem siły działania hipoglikemizującego zajmuje buformina, zaś najsłabiej działa metformina. U poszczególnych gatunków zwierząt kolejność ta może kształtować się inaczej. Owe różnice zależą od odmiennej farmakokinetyki poszczególnych pochodnych biguanidu u człowieka i różnych gatunków zwierząt. Związki te wchłaniają się w dwunastnicy i początkowym odcinku jelita cienkiego, z tym że stopień ich absorpcji jelitowej jest różny. Ponadto na powrót przedostają się do światła przewodu pokarmowego z żółcią i przez ścianę jelita, a następnie są usuwane z kałem. Człowiek wydala około 50% fenforminy i około 33% metforminy, przyjętych doustnie. Po wchłonięciu do krwi pochodne biguanidu nie wiążą się z jej białkami i ulegają szybkiemu rozdziałowi pomiędzy różne narządy, w których nie zostają na dłużej spichrzone, co w sumie sprawia, że ich okresy półtrwania są krótsze w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika. Jedynymi narządami, w których leki te gromadzą się w większym stężeniu, są: ściana jelita, wątroba i ślinianki, w dalszej kolejności należy wymienić mięśnie i nerki. Fenformina zostaje w wątrobie przekształcona do p-hydroksyfenyloetylobiguanidu (p-hydroksyfenforminy), który jest pozbawiony działania hipoglikemizującego. U człowieka tylko jej część podlega hydroksylacji i stosunek tego leku do p-hydroksyfenforminy w moczu wynosi 2 : 1. U około 10% ludzi proces hydroksylacji fenforminy jest jednak ograniczony (uwarunkowanie genetyczne) i u tych osób lek ten, podany w dawkach, terapeutycznych, może gromadzić się w dużym stężeniu działającym toksycznie [10]. Buformina i metformina nie ulegają żadnym przemianom w organizmie ludzkim, natomiast u małych zwierząt laboratoryjnych pierwszy z tych związków ulega hydroksylacji do 3-hydroksybutylobiguanidu, który nie działa hipoglikemizująco. Wszystkie 3 pochodne biguanidu są szybko wydalane z organizmu zarówno przez przewód pokarmowy, jak i z moczem. Jako umiarkowanie mocne zasady zostają usuwane przez przesączanie kłębuszkowe oraz przez cewki. W niewydolności nerek wydalanie tych związków ulega zmniejszeniu, zaś ich nadmierna retencja może stać się przyczyną wystąpienia kwasicy i śpiączki mleczanowej. Szybkość wchłaniania jelitowego, a tym samym okres działania, są dłuższe w razie konfekcjonowania leków w postaci kapsułek lub drażetek, z których są one stopniowo uwalniane. Ponadto przygotowane w ten sposób preparaty rzadziej wywołują objawy nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego i obecnie przeciwcukrzycowe pochodne biguanidu są najczęściej stosowane w postaci preparatów o działaniu przedłużonym.