Jest ona następstwem degradacji lub unieczynnienia insuliny obecnej we krwi i płynie międzykomórkowym przed jej interakcją z receptorem insulinowym komórek. Najlepiej poznanym typem tego rodzaju zaburzeń jest insulinooporność immunologiczna, spowodowana inaktywacją hormonu przez wiążące go swoiste przeciwciała z grupy immunoglobulin G. Insulinooporność immunologiczna występuje raczej po dłuższej insulinoterapii, zwłaszcza przerywanej. Przebiega na ogól bez objawów alergii insulinowej, niekiedy jednak jej pojawienie się mogą wyprzedzać objawy uczulenia na ten hormon. Zaburzenie to jest zwykle przemijające i po pewnym czasie, także bez specjalnego leczenia, może ustąpić samorzutnie.