Przeciwwskazaniem do doustnego leczenia pochodnymi sulfonylomocznika jest cukrzyca typu 1, cukrzyca chwiejna, najczęściej także cukrzyca typu 3, a w szczególności cukrzyce wtórne po usunięciu trzustki lub w chorobach tego gruczołu, w hemochromatozie, w wyspiaku wydzielającym glukagon, w akromegalii, chorobie Cushinga, w gruczolaku chromochłonnym rdzenia nadnerczy. Leki te są nieskuteczne i przeciwwskazane również w niektórych postaciach lub okresach cukrzycy typu 2: w razie dużego zapotrzebowania na insulinę, w cukrzycy niewyrównanej, we wszystkich przypadkach kwasicy ketonowej, stanach przedśpiączkowych i śpiączkach cukrzycowych. Przeciwwskazaniem do stosowania pochodnych sulfonylomocznika jest także cukrzyca w ciąży ze względu na przechodzenie tych związków przez barierę łożyskową i ryzyko uszkodzenia płodu. W praktyce lekarz rzadko staje przed tym zagadnieniem, ponieważ z reguły chodzi wówczas o młode kobiety z cukrzycą typu 1. W razie konieczności wykonania zabiegu operacyjnego u chorych na cukrzycę typu 2, skutecznie dotąd leczonych pochodnymi sulfonylomocznika, należy je odstawić i zastosować okresowo insulinę. To samo dotyczy pacjentów, u których wystąpiły ostre zakażenia. Gruźlica wikłająca cukrzycę nie jest zasadniczo przeciwwskazaniem do stosowania pochodnych sulfonylomocznika — poza okresami obostrzeń. Szczególny problem stanowi doustne leczenie cukrzycy typu 2 z chwilą wystąpienia późnych powikłań tej choroby. Zmiany naczyniowe w siatkówce (retinopathia) nie stanowią przeciwwskazania do stosowania pochodnych sulfonylomocznika, natomiast leków tych (podobnie jak i pochodnych biguanidu) nie wolno podawać w razie zaawansowanych powikłań ze strony nerek (nephropathia) przebiegających z retencją związków azotowych. Mimo wysuwanych w latach siedemdziesiątych zastrzeżeń obecność zmian w dużych naczyniach (macroangiopathia diabetica) nie wyklucza możliwości doustnej terapii cukrzycy pochodnymi sulfonylomocznika. W razie jednak wystąpienia gwałtownych powikłań naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu) wskazane jest przejście na leczenie insuliną. W zgorzeli cukrzycowej stopy należy przejść na leczenie insuliną przynajmniej w okresie postępu martwicy i dołączenia się zakażenia. Dokładne badania wykazały, że choroby wątroby i dróg żółciowych (z wyjątkiem ostrych i podostrych procesów zapalnych) nie stanowią przeciwwskazania do stosowania pochodnych sulfonylomocznika o krótkim okresie działania (tolbutamid, glibenklamid), natomiast zaleca się ostrożność w stosowaniu leków o działaniu przedłużonym (chłorpropamid), ponieważ opisano sporadyczne występowanie wówczas żółtaczki cholestatycznej.