Farmakokinetyka insuliny

Wydzielona przez komórki B insulina dostaje się do krwi układu żyły wrotnej, w której jej zawartość na czczo jest przeciętnie dwa razy większa aniżeli we krwi obwodowej, zaś w razie pobudzenia czynności wydzielniczej owych komórek ta różnica może być nawet 10-krotna. W Wątrobie zostaje zgromadzone i ulega przemianom około 60% trafiającej do niej insuliny. W chorobach tego narządu, Zwłaszcza w marskości, wskutek zmniejszenia się liczby komórek wątrobowych oraz wykształcenia się krążenia obocznego większa ilość insuliny przechodzi do obszaru pozawątrobowego i stężenie tego hormonu (IRI) we krwi obwodowej jest większe aniżeli u ludzi zdrowych. To tak wielkie pobieranie i zużytkowanie insuliny przez wątrobę jest wynikiem kluczowej pozycji, jaką zajmuje ona w regulacji przemiany węglowodanów. Jest też prawdopodobne, że narząd ten pełni funkcję czynnego „filtra”, regulującego dopływ insuliny do tkanek w zależności od ich potrzeb metabolicznych. Badania przeprowadzone z użyciem insuliny znakowanej jodem radioaktywnym wykazały, że u ludzi zdrowych hormon ten wiąże się luźno we krwi z albuminami, makroglobuliną oraz z lipoproteinami; podobno wiązanie insuliny stwierdzono u chorych na cukrzycę nie leczonych tym hormonem. Na podstawie późniejszych badań należy sądzić jednak, że wymienione białka wiążą prawdopodobnie tylko insulinę uszkodzoną wskutek procesu jodowania, lub też produkty jej rozkładu, i że insulina endogenna krąży we krwi w postaci nie związanej. U chorych na cukrzycę, którzy byli już leczeni insuliną, hormon ten wiąże się z immunoglobulinami G (IgG) i immunoglobulinami M (IgM). Insulina w żywym organizmie jest szybko zużywana. Znikanie jej z krwi jest nierównomierne. U człowieka okres biologicznego półtrwania wynosi dla 80% wstrzykniętej dożylnie insuliny 5 min, dla reszty około 2—3 h. Przypuszcza się, że początkowo następuje przenikanie tego hormonu z krwi do przestrzeni okołokomórkowej, a dopiero w drugim okresie dochodzi do jego właściwego działania i zużytkowania. Szybkość znikania insuliny z krwi w początkowym okresie po jej dożylnym wstrzyknięciu jest nieco wolniejsza u chorych na cukrzycę, także u tych, którzy nie byli dotąd nią leczeni, aniżeli u ludzi zdrowych. Zjawiska tego dotąd przekonywająco nie wyjaśniono i tylko przypuszcza się, że jego przyczyną jest utrudnienie transportu hormonu przez pogru- białą ścianę włośniczek. Insulina ulega przesączaniu kłębuszkowemu i prawie w całości zostaje re- absorbowana w cewkach krętych I rzędu, w których ponad połowa tego hormonu pobranego przez nerki ulega rozkładowi. Do moczu przechodzi zaledwie 2% insuliny przesączonej w kłębuszkach. Jej dobowe wydalanie z moczem u ludzi zdrowych waha się w dość szerokich granicach od 6 do 30 mj.; jest wyraźnie mniejsze u nie leczonych chorych na cukrzycę, natomiast wzrasta w otyłości skojarzonej z hiperinsulinemią, Poza wartością insulinemii na wielkość tego wydalania wpływa stan czynnościowy nerek: zmniejszenie klirensu nerkowego insuliny stwierdzono w trzecim trymestrze ciąży i w nadciśnieniu tętniczym, natomiast jego zwiększenie w przewlekłej niewydolności nerek. Wątroba, nerki, mięśnie i łożysko mają szczególną w porównaniu z innymi narządami zdolność unieczynniania i rozkładania insuliny. Zespół enzymów, powodujący degradację tego hormonu, umiejscowiony w lizosomach cytoplazmy komórkowej, nazwano insulinazą. Obecnie wiadomo, że rozkład insuliny zapoczątkowuje transhydrogenaza (reduktaza) glutationowa insuliny (giutathione insulin transhydrogenase), która powoduje redukcyjne rozszczepienie mostów dwusiarczkowych i rozpad hormonu na łańcuchy A i B. Z kolei te ostatnie zostają rozłożone przez karboksypeptydazy komórkowe do aminokwasów, podobnie jak inne polipeptydy. Pomiędzy aktywnością wyżej wymienionej transhydrogenazy glutationowej a podażą insuliny zachodzi sprzężenie zwrotne i zawartość tego enzymu w tkankach, głównie w wątrobie, maleje w stanie głodu i w cukrzycy doświadczalnej, natomiast podanie insuliny indukuje jego syntezę. W przeciwieństwie do szybkiego znikania insuliny in vivo proces rozkładu tego hormonu in vitro przebiega bardzo powoli. Insulina związana z immunoglobulinami poddaje się znacznie trudniej działaniu rozkładających ją enzymów. Reakcja redukowania mostów dwusiarczkowych w cząsteczce insuliny jest odwracalna i w odpowiednich warunkach transhydrogenaza glutationowa insuliny może ją kierować w stronę przeciwną, tzn. powodować oksydacyjne połączenie łańcuchów A i B. Zjawisko to wykorzystano w syntezie insuliny. W pierwszym okresie badań oznaczano insuliną we krwi i w innych płynach ustrojowych wyłącznie metodami biologicznymi, opartymi na ilościowym określeniu niektórych jej wpływów metabolicznych. Ustalano w ten sposób tzw. aktywność insulinopodobną (insulin like activity, ILA) badanych próbek. Obecnie powszechnie oznacza się insuliną metodą radioimmunologiczną, wykorzystując właściwości antygenowe tego hormonu. Tak określona insulina jest zatem insuliną immunologicznie aktywną (immunoreactive insulin, IRI). Metody biologiczne znajdują obecnie zastosowanie jedynie w badaniach doświadczalnych, mających na celu ocenę wpływu różnych czynników na działanie insuliny w tkankach, bądź też analogicznego wpływu metabolicznego innych peptydów nie będących insuliną.