Jej przyczyną jest zaburzenie „sprzężenia” (coupling) kompleksu insulina-receptor insulinowy z układem efektorowym komórki, podlegającym wpływowi tego hormonu. W tej postaci insulinooporności występuje zmniejszenie działania biologicznego insuliny w każdym stężeniu, także wówczas, gdy w środowisku otaczającym komórkę osiągnie ono poziom maksymalnie efektywny. Jest to wynikiem zmniejszenia reaktywności na ten hormon, które charakteryzuje przede wszystkim obniżenie krzywej wyrażającej zależność pomiędzy dawką a działaniem biologicznym insuliny; może temu towarzyszyć niewielkie przesunięcie w prawo. Sam defekt poza(post)receptorowy, doprowadzający do insulinooporności, nie jest dotąd dokładnie poznany i prawdopodobnie jest zróżnicowany. Zaburzenie to występuje m.in. w stanach nadmiernej lipolizy i zwiększonego utleniania kwasów tłuszczowych, w których duże stężenie acetylo-CoA blokuje aktywność kluczowych enzymów na szlaku glikolizy w mięśniach.